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1-3-2 抗體（antibody） 另一類重要的明星生技產品為單株抗體（monoclonal antibody）。抗體為免疫系統的B細胞所分泌出的蛋白質，它是由兩條重鏈（heavy chain）與兩條輕鏈（light chain）所組成的Y型分子（圖1.2），在分子上有兩個區域胺基酸序列變化特別大，此變化決定了抗體會與何種抗原結合，也是實際與抗原結合的區域。當體內有外來的物質（會誘發免疫反應的抗原，immunogen）如細菌、病毒或其他巨分子入侵，B細胞上的受體可與免疫原上的抗原決定部位（epitope）結合並刺激大量同類抗體的分泌，這些相同的抗體稱為單株抗體。生物體內隨時有許多的免疫原，且每一免疫原也有不同抗原決定部位誘發不同抗體的產生，這些不同抗體的集合便是多株抗體（polyclonal antibody）。抗體上的抗原結合部位可與抗原產生特異性的結合，其結合便是由其胺基酸序列決定。結合之後抗體可將抗原中和掉產生沉澱，或誘發補體（complement）反應將抗原溶解，或引發其他免疫反應（如巨噬細胞）將抗原消滅。由於這些性質，抗體早已被用來作為一種藥物，譬如解蛇毒的血清即是一種多株抗體。 但多株抗體仍然含有許多不純物質，用於人體往往會引發無法預期的副作用，因此單株抗體的特異性（specificity）與純度便成為其最大的優點。單株抗體的製造乃源起於1975年柯樂（Georges Kohler）與邁爾斯坦（Cesar Milstein） 成功結合骨髓瘤細胞可無限生長與B細胞可分泌單株抗體的特性而製造出融合瘤細胞（hybridoma）。我們可藉由連續培養融合瘤細胞的方式，持續大量製造特定的單株抗體，單株抗體的特異性使它可與某些致病的分子結合而作為一種藥物。例如約25%至30%的原發性乳癌病人中有過度HER2表現的現象，這些病人會比腫瘤細胞無過度HER2表現的病人的存活時間短。1998年核准的Herceptin即為一單株抗體，它可選擇性地與HER2結合而抑制此蛋白質的過度表現。臨床實驗顯示可延長病人壽命約九個月。 過去的融合瘤細胞均為老鼠細胞，因此分泌出的抗體其胺基酸序列仍有相當多部分為老鼠的序列，這些抗體進入人體仍會被人體免疫系統視為外來物質而加以摧毀，因而降低其治療效果。此問題可將部分老鼠序列置換掉而改成與人類序列相同，而製出混成式（chimeric）抗體解決，或者更進一步將大多數序列置換，只留下最重要的抗原結合部位（CDR）為老鼠序列，而製出擬人化抗體（圖1.3）[2]。這些擬人化抗體多數序列與人類抗體序列相同，因此可減低免疫反應。例如一些風濕性關節炎是由於體內過多的腫瘤壞死因子（TNF）會與免疫細胞結合而誘發發炎反應，1998年核准的Enbrel就是一種與TNF結合以抑制過強免疫反應的擬人化抗體。 另外，單株抗體的特異性也可讓它作為魔術子彈（magic bullet）應用在醫學顯影上。例如，欲檢測某種癌症，便可製造出可與此種癌細胞產生特異性結合的抗體，並將此抗體的尾端接上同位素後將此抗體注射入體內。由於抗體的特異性，它可像巡弋飛彈般精準地與它的靶標（癌細胞）結合，之後可利用所帶同位素以X光顯影而精確地標定患部。由於眾多的優點，單株抗體為目前生技醫藥領域最為熱門的一種藥物，許多傳染性疾病（如愛滋病）、免疫疾病（如風濕性關節炎）或癌症（如攝護腺癌等）均有以單株抗體治療的例子，至少已有300種以上的單株抗體在臨床實驗階段，並已有多種抗體上市（表1.3）[6]。
1-3-3 代謝工程（metabolic engineering） 自1928年富蘭明（Alexander Fleming）偶然發現青黴菌（Penicillium notatum）內的青黴素（penicillin）可抑制許多細菌生長後，抗生素便被普遍應用作為抗菌藥物，且應二次大戰需要，於1943年開始在美國量產。抗生素的需求，不僅刺激了生技製藥，也帶動了生化工程的發展，許多醱酵技術便是奠基於抗生素的生產。目前已有6000種以上抗生素被發現，臨床上常用約100種，每年產量超過10萬噸，產值則超過50億美元。治療用抗生素主要為利用黴菌醱酵所得之天然產物，但產量或品質未必盡如人意，醱酵與純化技術的進步雖可提高產量，但工程技術上亦有極限。代謝工程的出現可提供提高產量與效率的另一途徑。所謂代謝工程乃在了解細胞代謝路徑及生產產物時的代謝瓶頸後，利用基因工程方法以去除代謝瓶頸而達到提高產量或提昇產品品質的目的。如金黴素是由鏈球菌產生，但醱酵過程中若細胞濃度很高時往往會因氧氣供應不足造成產量下降，此時可將嗜氧菌內一種Vhb基因轉殖入細菌內，此基因與人類血紅蛋白類似，可攜帶氧氣，因此在鏈球菌內表現Vhb可使鏈球菌在低氧濃度時更易自胞外取得氧氣而持續生產金黴素。諸如此類的方法已被視為新一代基因工程技術的重要應用。 1-3-4 轉殖基因動植物（Transgenic animals and plants） 除了利用生物細胞作為製造蛋白質的工廠外，1980年代興起的基因轉殖技術也使動物或植物均可能作為生產藥用蛋白質的工具。基因轉殖動物係指利用載體將目標基因以顯微注射（microinjection）方式送入受精卵或胚胎幹細胞內，在這當中有些基因會進入細胞核中，並與染色體內基因進行基因重組（genetic recombination），因而達到將基因加入，或截斷染色體內某特定基因的目的。此人為的基因突變之後會隨胚胎發育與細胞複製而使所有細胞內都帶有此外來基因，因而使下一代的基因能產生此變異。1996年誕生的複製羊桃莉則使此技術更向前邁進一步（圖1.4）[7]。複製動物乃是在培養皿中將目標基因送入體細胞（如乳腺細胞），然後將基因改造後的細胞核（細胞核體）以核轉移（nuclear transfer）方式送入另一已移除細胞核的卵子（細胞質體），並模擬受精使其成為受精卵。在培養皿中將受精卵培養至囊胚（八個細胞階段）後便可植入代理孕母子宮使其發育成下一代動物。 顯微注射與核轉移最大的不同在顯微注射時僅部分基因為異源，但複製動物絕大多數的遺傳物質均來自細胞核體（例如乳腺細胞）而非卵子；並且複製動物的轉殖基因操作可在體細胞進行（可大量培養），之後先行篩選帶有轉殖基因的細胞並使之進入G0期（細胞週期的一段，可視為冬眠期）再植入去核的卵子；而顯微注射時的轉殖基因操作須在受精卵上進行，待子代生下後再進行篩選。後者須在顯微鏡下將目標基因注入非常多的受精卵，此步驟非常繁瑣。相對地，進行核轉移時因細胞核體已先行篩選過，因此注入卵子的細胞核均帶有目標基因，因此核轉移在操作上比進行顯微注射來的簡便。雖然複製動物技術上仍有瓶頸，如成功率偏低、許多受精卵無法正常發育或生下來也容易早夭，但此一技術已造成一大突破[8]。這些轉殖基因動物，其好處之一便是讓我們可將蛋白質基因放入乳牛、山羊或豬的乳腺細胞，利用乳腺細胞特定的啟動子（如乳球蛋白（lactoglobulin））驅動異源基因的表現，而使乳汁中含有此藥用蛋白質。以乳汁生產蛋白質藥物的好處包括： •產量大：每頭牛每年可生產10000公升牛乳，且乳球蛋白為乳汁中重要蛋白質，因此濃度相當高。 杌品質佳：牛羊等為高等動物，因此所製造出蛋白質相當接近人類蛋白質。 •易純化：牛乳或羊乳內成分單純，因此利於純化。 目前已有利用複製羊[9]生產的凝血因子進入臨床實驗的例子，若能成功應用，將會大幅節省生產成本。另外在進行中的研究也有以轉殖基因雞的雞蛋或以轉殖基因植物生產蛋白質等，例如將抗體基因送入雞蛋或香蕉，便可在飲食中達到攝取藥物的目的。 另一更長遠的應用將是以複製動物作為器官來源[4]。異種器官移植時最大的問題是排斥，此乃因移植的器官表面會有特定的醣蛋白，這些醣蛋白的胺基酸序列隨物種不同而異，因此當豬的器官移植至人體時，免疫系統會辨認此入侵者而引發強烈的免疫反應（排斥）。目前國內研發中的複製豬，已可將器官表面會導致排斥反應的醣蛋白改成擬人化蛋白。如此再利用豬的臟器作器官移植時便可能避免嚴重的排斥反應。此種技術已在美國進行臨床實驗中。
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